E. coli Nissle 1917 conçu pour l'administration d'IL bioactive

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12506 (2023) Citer cet article

151 Accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

Dans cette étude, nous avons effectué une optimisation par étapes de l'IL-2 biologiquement active pour son administration à l'aide d'E. coli Nissle 1917. L'ingénierie de la souche a été couplée à un test cellulaire in vitro pour mesurer l'activité biologique de l'IL-2 produite par des microbes (mi -IL2). Ensuite, nous avons évalué le potentiel immunomodulateur de mi-IL2 à l’aide d’un modèle sphéroïde de tumeur 3D démontrant un effet important sur l’activation des cellules immunitaires. Enfin, nous avons évalué les propriétés anticancéreuses de la souche modifiée dans un modèle de tumeur murine CT26. La souche modifiée a été injectée par voie intraveineuse et a colonisé sélectivement les tumeurs. Le traitement a été bien toléré et les tumeurs des souris traitées ont montré une légère réduction du taux de croissance tumorale, ainsi que des taux significativement élevés d'IL-2 dans la tumeur. Ce travail démontre un flux de travail pour les chercheurs intéressés par l'ingénierie d'E. coli Nissle pour une nouvelle classe de thérapie microbienne contre le cancer.

Au cours des dernières décennies, des progrès significatifs ont été réalisés grâce aux thérapies qui exploitent le système immunitaire pour lutter contre le cancer. Contrairement à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, les médicaments d’immunothérapie ne sont pas directement toxiques pour les cellules cancéreuses. Au lieu de cela, ces médicaments activent les cellules immunitaires ou les incitent à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses. En raison de leur efficacité, l’immunothérapie devient rapidement un traitement puissant de première intention contre le cancer1. Il est intéressant de noter que les origines de cette modalité de traitement remontent au XVIIIe siècle. Les premières observations rapportées ont été faites après que des patients atteints de cancer et d’infections bactériennes aient présenté une régression significative de leur tumeur2. Ces observations ont été suivies par des tentatives visant à créer des thérapies bactériennes pour traiter le cancer, mais les résultats de ces études n’ont pas été concluants3. Bien que le concept d’utilisation de bactéries pour moduler la réponse immunitaire ait été abandonné, ces expériences ont fourni les premières démonstrations grossières d’une tentative de traiter le cancer en exploitant le système immunitaire à l’aide de thérapies bactériennes.

Une résurgence récente des stratégies d’immunothérapie à base bactérienne a eu lieu après l’observation selon laquelle des bactéries spécifiques peuvent coloniser sélectivement les tumeurs lorsqu’elles sont injectées par voie intraveineuse4,5. Malgré de nombreuses preuves précliniques6,7,8, l’application des immunothérapies bactériennes chez l’homme ne s’est pas encore concrétisée. Cependant, les progrès de la biologie synthétique permettent de modifier ces bactéries hôtes des tumeurs afin d’améliorer leurs capacités pour des applications thérapeutiques.

L’utilisation de microbes génétiquement modifiés à des fins thérapeutiques, également appelées thérapies microbiennes avancées (AMT), constitue une stratégie prometteuse pour l’administration locale de molécules et de protéines bioactives dans le corps humain. Les bactéries peuvent coloniser et vivre dans différents sites du corps humain, comme la peau, les intestins et même les tumeurs9. De cette manière, Salmonella typhimurium a été largement étudiée pour la production de composés bioactifs dans le microenvironnement tumoral 10,11,12,13. Ceci est particulièrement utile pour l’administration locale de protéines à demi-vie courte ou de protéines trop toxiques pour être utilisées de manière systémique. Les cytokines sont une de ces classes de protéines14.

Les cytokines sont de petites protéines de signalisation qui aident à coordonner la réponse immunitaire. Ils constituent une vaste famille de protéines sécrétées par divers types de cellules et exercent des effets de signalisation à la fois sur les cellules immunitaires et sur d’autres types de cellules14. La cytokine IL-2 est un puissant facteur de croissance des cellules T et des cellules tueuses naturelles (NK)15,16. La stimulation par l'IL-2 est cruciale pour l'activation et la différenciation des cellules T et des cellules NK vers un phénotype cytotoxique et effecteur. Les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK sont des cellules effectrices clés qui participent à la destruction directe des cellules cancéreuses. Cependant, il existe de plus en plus de preuves que les lymphocytes T CD4+ jouent également un rôle clé dans le soutien de l'activité antitumorale des lymphocytes T CD8+ en produisant les cytokines nécessaires à leur activation et à leur différenciation, ainsi qu'en tuant directement les cellules cancéreuses lors de la reconnaissance des antigènes tumoraux dans le contexte de complexe majeur d’histocompatibilité II17,18. Par conséquent, l’IL-2 est un facteur de stimulation clé pour stimuler la cytotoxicité des cellules immunitaires envers les cellules cancéreuses. Cependant, l’utilisation clinique de l’IL-2 est limitée en raison de sa toxicité systémique élevée, de sa courte demi-vie dans le plasma et de sa faible pénétration dans la zone cible19,20.